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Resumos

Atletas de elite são reconhecidos como fenômenos esportivos e o potencial para atingir níveis superiores de performance no esporte está 💸 parcialmente sob o controle de genes.

A excelência atlética é essencialmente multifatorial e determinada por complexas interações entre fatores ambientais e 💸 genéticos.

Existem aproximadamente 10 milhões de variantes genéticas dispersas por todo o genoma humano e uma parcela destas variantes têm demonstrado 💸 influenciar a responsividade ao treinamento físico.

Os fenótipos de performance física humana parecem ser altamente poligênicos e alguns estudos têm comprovado 💸 a existência de raras combinações genotípicas em atletas.

No entanto, os mecanismos pelos quais genes se interagem para amplificar a performance 💸 física são desconhecidos.

O conhecimento sobre os genes que influenciam a treinabilidade somado ao potencial uso indevido dos avanços da terapia 💸 gênica, como a possível introdução de genes em células de atletas, fez surgir o termo doping genético, um novo e 💸 censurado método de amplificação da performance física, além dos limites fisiológicos.

Aumentos na hipertrofia muscular esquelética e nos níveis de hematócrito 💸 estão sendo conseguidos através da manipulação da expressão de genes específicos, mas a grande parte das impressionáveis alterações foi obtida 💸 em experimentação com animais de laboratório.

A compreensão dos resultados científicos envolvendo genética, performance física humana e doping genético é uma 💸 difícil tarefa.

Com o propósito de evitar a contínua má interpretação e propagação de conceitos errôneos, esta revisão, intencionalmente, vem discutir 💸 as evidências científicas produzidas até o momento sobre o tema, permitindo a compreensão do atual "estado da arte"ARTIGO DE REVISÃO

Genética, 💸 performance física humana e doping genético: o senso comum versus a realidade científica

Rodrigo Gonçalves Dias

Laboratório de Genética e Cardiologia Molecular; 💸 Unidade de Hipertensão e Unidade de Reabilitação Cardiovascular e Fisiologia do Exercício - Instituto do Coração - InCor (HCFMUSP) - 💸 São Paulo/SP, Brasil.

GENEs of HIGH Performance - Polícia Militar do Estado de São Paulo; São Paulo/ SP; Brasil.

Laboratório de Estudo 💸 Cardiovascular - Departamento de Fisiologia e Biofísica/IB; Universidade Estadual de Campinas (Unicamp) - Campinas/SP, BrasilRESUMO

Atletas de elite são reconhecidos como 💸 fenômenos esportivos e o potencial para atingir níveis superiores de performance no esporte está parcialmente sob o controle de genes.

A 💸 excelência atlética é essencialmente multifatorial e determinada por complexas interações entre fatores ambientais e genéticos.

Existem aproximadamente 10 milhões de variantes 💸 genéticas dispersas por todo o genoma humano e uma parcela destas variantes têm demonstrado influenciar a responsividade ao treinamento físico.

Os 💸 fenótipos de performance física humana parecem ser altamente poligênicos e alguns estudos têm comprovado a existência de raras combinações genotípicas 💸 em atletas.

No entanto, os mecanismos pelos quais genes se interagem para amplificar a performance física são desconhecidos.

O conhecimento sobre os 💸 genes que influenciam a treinabilidade somado ao potencial uso indevido dos avanços da terapia gênica, como a possível introdução de 💸 genes em células de atletas, fez surgir o termo doping genético, um novo e censurado método de amplificação da performance 💸 física, além dos limites fisiológicos.

Aumentos na hipertrofia muscular esquelética e nos níveis de hematócrito estão sendo conseguidos através da manipulação 💸 da expressão de genes específicos, mas a grande parte das impressionáveis alterações foi obtida em experimentação com animais de laboratório.

A 💸 compreensão dos resultados científicos envolvendo genética, performance física humana e doping genético é uma difícil tarefa.

Com o propósito de evitar 💸 a contínua má interpretação e propagação de conceitos errôneos, esta revisão, intencionalmente, vem discutir as evidências científicas produzidas até o 💸 momento sobre o tema, permitindo a compreensão do atual "estado da arte".

Palavras-chave: genes, variantes genéticas, performance física, atletas de elite, 💸 doping.

INTRODUÇÃO

Atletas que se destacam no mundo do esporte de alto rendimento são reconhecidos como "fenômenos" pelo senso comum.

Esta caracterização parece 💸 ser coerente, uma vez que tornar-se um talento extraordinário no esporte é algo raro e alcançável por uma pequena parcela 💸 de todos que o almejam ser.

Exemplo disso é o fato de que, medalhistas olímpicos e recordistas mundiais são os outliers 💸 de um grupo já seletivo e que se destaca dentre os atletas engajados em modalidades esportivas específicas.

Embora este raciocínio tenha 💸 baixar betano atualizado fundamentação em pontos meramente observacionais, a visão do senso comum não deixa de estar correta uma vez que a 💸 performance física humana pode ser fundamentada em comprovações científicas.

Há quem ousou dizer que atletas são pessoas comuns que nascem e 💸 são preparadas para serem atletas, levantando a possibilidade de que a performance física e a destreza esportiva são exclusivamente o 💸 resultado de horas despendidas em concentração e treinamento físico(1).

Estes autores admitem que a estatura e outras características estruturais corporais favorecem 💸 o sucesso em determinadas modalidades esportivas, mas reforçam o fato de que a assiduidade ao treinamento físico é um fator 💸 importante e que pode sobrepor-se a qualquer contribuição proveniente dos genes.

No entanto, é pouco provável que esta teoria corresponda à 💸 realidade a partir do momento em que a performance física humana é reconhecida como um fenótipo multifatorial, ou seja, controlada 💸 pela interação entre diversos fatores ambientais e determinada por fatores genéticos.

Em termos práticos, o treinamento físico (um fator ambiental) comprovadamente 💸 induz adaptações morfofuncionais nos diversos sistemas fisiológicos, mas o grau da adaptação depende das interações entre múltiplos genes, que por 💸 baixar betano atualizado vez são modulados por múltiplas variantes genéticas.

A identificação dos genes e variantes genéticas com potencial em influenciar variáveis fisiológicas 💸 em resposta ao treinamento físico é a base para a compreensão do que vem a ser o potencial genético de 💸 um atleta.

Nesta nova era, a da medicina genômica, o mapeamento e sequenciamento do DNA tornou possível rastrear o genoma humano 💸 com a intenção de identificar estes genes e as variantes genéticas que o afetam e, consequentemente, caracterizar geneticamente os "fenômenos" 💸 do esporte de alto rendimento.

Toda esta tecnologia laboratorial ainda tornou realidade a manipulação de genes, uma estratégia desenvolvida para fins 💸 terapêuticos, mas referida no mundo esportivo como "doping genético".

A partir deste contexto, movidos pela ansiedade somada à dificuldade de compreensão 💸 do tema, uma parcela da comunidade esportiva vem emitindo comentários e opiniões que não correspondem à realidade das comprovações científicas 💸 alcançadas até o momento.

Por baixar betano atualizado vez, a mídia, movida pela relevância do tema "Genética, Performance Física Humana e Doping Genético" 💸 e fundamentada em conceitos errôneos, tem propagado uma realidade distorcida.

O produto final é um ciclo crescente de informações irreais e 💸 que alimentam a imaginação dos que vislumbram a utilização de substâncias e métodos ilícitos hightech para induzir aumento de performance 💸 física, além dos limites fisiológicos.

Mediante a simplificação dos conceitos completos da genômica funcional é possível elaborar um cenário compreensível e 💸 real.

No entanto, esta simplificação necessariamente deve vir acompanhada de fundamentação científica para que afirmações, como as que seguem, não oculte 💸 a ciência em meio às falsas aparências.

"O uso de determinados recursos ergogênicos ilícitos (ex.

esteroides anabólicos androgênicos, GH, IGF) reverte a 💸 genética desfavorável de um indivíduo; atletas têm genes que nós pessoas comuns não temos; mutações genéticas alteram de forma semelhante 💸 todas as funções fisiológicas do organismo; olhando para aquele atleta é possível ver que baixar betano atualizado genética é favorável; um atleta 💸 imbatível nascerá se previamente seus pais forem submetidos ao doping genético; o doping genético não destrói o organismo, como o 💸 uso de drogas o faz; o doping genético altera os genes dos atletas."

Estas frases exemplificam algumas das informações veiculadas livremente 💸 como absolutas verdades, a respeito do cenário do esporte de alto rendimento.

Esta revisão tem como objetivo censurar as falsas afirmações 💸 no que se refere ao tema Genética, Performance Física Humana e Doping Genético, proporcionando o entendimento do atual e real 💸 "estado da arte".

Parte das explicações foi simplificada para minimizar as dificuldades de entendimento sobre a genética.

Intencionalmente, em cada tópico explorado 💸 faz-se referência à forma correta dos conceitos errôneos do senso comum, no sentido de estimular as discussões com fundamento científico.

GENÉTICA

Pessoas 💸 "comuns" e atletas de elite têm absolutamente os mesmos genes.

O que o genoma de atletas pode apresentar de diferente, em 💸 comparação ao genoma das pessoas "comuns", são variantes no código dos genes específicos envolvidos na modulação dos fenótipos de performance 💸 física.

A conclusão do mapeamento e sequenciamento do genoma humano tem seu TODOSmarco em 2004, anunciada pelo International Human Genome Sequencing 💸 Consortium na edição de outubro do periódico Nature(2).

O DNA humano contém aproximadamente 3,1 bilhões de pares de bases (A - 💸 adenina; G - guanina; C - citosina; T - timina) divididos em 20-25 mil genes.

Após transcrita, a sequência de nucleotídeos 💸 de cada gene é traduzida em uma sequência polipeptídica, dando origem a uma proteína específica.

O genoma humano contém quase 10 💸 milhões de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs - single nucleotide polymorphisms).

No entanto, nem todo os SNPs são reconhecidos como funcionais, 💸 ou seja, nem todos têm potencial em afetar a expressão de um gene ou a função da proteína codificada por 💸 um gene mutante.

Sendo assim, dentre as quase 10 milhões de variantes genéticas existentes, apenas uma parcela delas poderia influenciar um 💸 fenótipo específico(3).

Exemplificando, a variante C34T do gene da AMP deaminase (AMPD1; cromossomo 1p13-p21) do tipo nonsense, transição do nucleotídeo C 💸 T na posição 34 do exon 2, resulta em um stop codon e, consequentemente, interrupção prematura da síntese proteica.

Indivíduos homozigotos 💸 para o gene mutante (genótipo TT) apresentam atividade da enzima AMPD1 inferior a 1% da encontrada nos indivíduos wild-type (genótipo 💸 CC).

Pelo fato de este gene estar envolvido na manutenção das necessidades energéticas da musculatura esquelética durante atividade contrátil, a variante 💸 C34T do gene AMPD1 poderia influenciar a performance física em modalidades esportivas específicas.

A compreensão sobre como variantes genéticas em alguns 💸 genes específicos podem influenciar a performance física de atletas de elite foi previamente descrita e leitores interessados podem remeter-se à 💸 revisão de Dias et al.(4).

Seguindo o raciocínio de que variantes genéticas podem afetar a responsividade ao treinamento físico, aproximadamente 200 💸 variantes em genes específicos já foram identificadas e mostraram influenciar os fenótipos de capacidade cardiorrespiratória, resistência, força e potência muscular 💸 e intolerância ao exercício físico(5).

Os fenótipos de capacidade cardiorrespiratória, resistência, força e potência muscular e intolerância ao exercício físico são 💸 multigênicos, ou seja, controlados por vários genes.

As adaptações fisiológicas em resposta ao treinamento físico acontecem como consequência das alterações de 💸 expressão gênica.

Cada gene com expressão alterada contribui com uma parcela da modulação total que ocorre em um fenótipo.

A grande maioria 💸 destas 200 variantes identificadas é proveniente de estudos de associação em genética que testaram o potencial que uma variante genética 💸 em um gene isolado tem de afetar um fenótipo multigênico.

Como resultado, foram identificados genes que conferem desde pequena a moderada 💸 participação na regulação daqueles fenótipos.

Em termos práticos, isto equivale dizer que o somatório da influência de cada variante genética do 💸 conjunto de genes envolvidos na modulação da capacidade cardiorrespiratória é quem determinará o grau da adaptação ao treinamento físico.

Vale ressaltar 💸 que, eventualmente, uma única variante genética em um gene específico pode apresentar grande participação na regulação de um fenótipo multigênico.

Um 💸 atleta olímpico e recordista em determinada modalidade pode apresentar variantes genéticas que amplificam ou inibem determinadas funções fisiológicas.

Esta bagagem genética 💸 só pode ser conhecida mediante a genotipagem do atleta.

As discussões relacionadas à influência da genética na determinação do biotipo tornam-se 💸 relevante no contexto da detecção de talentos esportivos com base na análise genética, mas pouco contribuem para o entendimento de 💸 como a genética influencia a performance física humana.

Fatores genéticos e ambientais contribuem para a modulação das dimensões e da composição 💸 corporal(6).

Estudos de agregação familiar e herdabilidade demonstram que as características morfológicas como estatura e comprimento dos ossos e membros estão 💸 em grande parte sob o controle de genes.

No entanto, o cenário completo das variantes genéticas e as interações gene-gene e 💸 genes-ambiente nas diferentes fases do desenvolvimento são pouco conhecidos.

Considerando que modalidades esportivas distintas exigem biotipos específicos, um indivíduo pode apresentar 💸 as variantes genéticas necessárias para a determinação das exatas dimensões corporais, mas não necessariamente as variantes genéticas que afetam a 💸 responsividade ao treinamento físico.

Dentre os genes e suas respectivas variantes genéticas identificadas até o momento, alguns parecem favorecer o desenvolvimento 💸 de alta performance física em modalidades que exigem força/potência e outros em modalidades que exigem resistência.

Como estes fenótipos são multigênicos, 💸 quem sabe a existência de um atleta geneticamente perfeito estaria na dependência do número de variantes genéticas favoráveis e desfavoráveis, 💸 presentes em seu genoma.

A frequência de variantes genéticas em diferentes genes envolvidos na modulação da performance física apresenta grande variação.

Exemplo 💸 disso são os genes da proteína desacopladora 2 (UCP2 - uncoupling protein 2; cromossomo 11q13) e do receptor-α 2 adrenérgico 💸 (ADRA2A - alpha - 2A - adrenergic receptor; cromossomo 10q24-q26) em que a frequência dos genótipos que favorecem a performance 💸 física pode chegar a 17% e 62%, respectivamente(7,8).

Neste caso, um determinado indivíduo tem 62% de chance de apresentar o genótipo 💸 6.7/6.7 do gene ADRA2A.

No entanto, a probabilidade de este mesmo indivíduo apresentar o genótipo 6.7/6.

7 do gene ADRA2A mais o 💸 genótipo V/V para o gene UCP2 é de 10,5%.

Cada genótipo de preferência acrescentado resultará em queda multiplicativa do cálculo de 💸 probabilidade combinada, supondo a independência dos alelos.

Atualmente, variantes genéticas em 23 genes mostraram influenciar o fenótipo de resistência.

Williams e Folland(9), 💸 utilizando-se do mesmo raciocínio acima, demonstraram que a probabilidade de um indivíduo vir a apresentar os genótipos de preferência para 💸 os 23 genes, ou seja, ser o portador do "ótimo perfil poligênico para resistência" é extremamente pequena, de 8,2x10-14%.

Isso significa 💸 que a chance de a população mundial apresentar os 23 pares de alelos de preferência é de uma em 1.212 💸 trilhões.

Ou seja, a população mundial necessitaria ser aproximadamente 200 mil vezes maior para que este indivíduo geneticamente favorecido aparecesse.

No entanto, 💸 nas reais circunstâncias seria improvável que o "ótimo perfil poligênico para resistência" existisse em um único indivíduo no mundo.

Gonzalez-Freire et 💸 al.

(10) genotiparam sete atletas de long race da modalidade cross-country para sete variantes genéticas (genes ACTN3, ACE, PPARGC1A, AMPD1, CK-MM, 💸 GDF-8 e HFE) associadas à performance física em provas de resistência.

Curiosamente, apenas o campeão mundial de 2007, reconhecido por baixar betano atualizado 💸 alta performance durante o ano 2008 e em adições anteriores, apresentou os sete genótipos de preferência, sugerindo que parte do 💸 seu sucesso pode ser atribuída à rara combinação genotípica.

Estudos caso-controle, que demonstram maior frequência de variantes em genes associados à 💸 performance física em atletas, quando comparados a indivíduos da população geral, somado aos achados sobre a rara combinação genotípica em 💸 atletas, sustentam a afirmação de que a genética é o determinante indispensável para a excelência no esporte de alto rendimento.

Interessantemente, 💸 um indivíduo portador do maior número de genótipos associados à performance física não necessariamente estaria representando baixar betano atualizado nação no esporte 💸 de alto rendimento.

A bagagem genética somada às oportunidades e ao contexto social e econômico são quem evidenciam um atleta.

Talvez o 💸 maior talento esportivo existente no mundo nunca tenha sido estimulado a explorar o seu potencial atlético.

Uma positiva associação entre uma 💸 variante em um gene e uma resposta fisiológica indica que tal variante tem participação na modulação de um determinado fenótipo 💸 de performance física.

No entanto, esta positiva associação não diz o quanto aquele gene participa da modulação do fenótipo.

Além disso, um 💸 mesmo gene pode ser expresso e modular dois ou mais fenótipos distintos e ter diferentes percentuais de participação na modulação 💸 dos mesmos.

Genes podem apresentar efeito pleiotrópico.

Exemplo disso é o gene do angiotensinogênio (AGT; cromossomo 1q42-q43) envolvido tanto no remodelamento cardíaco 💸 quanto na reatividade vascular.

Basicamente, nos tecidos locais e na circulação sanguínea, o AGT é clivado em angiotensina I pela renina.

Por 💸 baixar betano atualizado vez, angiotensina I é convertida em angiotensina II pela enzima conversora de angiotensina (ACE).

Angiotensina II ativa receptores específicos localizados 💸 na superfície das células cardíacas e do músculo liso vascular, induzindo hipertrofia cardíaca e vasoconstrição, respectivamente.

Um polimorfismo de nucleotídeo único 💸 (transição T→C), resultante na substituição do aminoácido metionina (M) por treonina (T) no códon 235 (M235T), vem sendo associado a 💸 níveis aumentados de AGT(11).

Recentemente, Alves et al.

(12) verificaram que indivíduos saudáveis portadores do genótipo TT apresentam maior hipertrofia de ventrículo 💸 esquerdo em resposta ao treinamento físico de resistência, quando comparado aos genótipos MM/MT.

Utilizando-se desta mesma população, Dias et al.

(13) identificaram 💸 não haver influência desta variante genética no fenótipo de reatividade vascular.

A vasodilatação muscular induzida pelo exercício físico é semelhante entre 💸 os genótipos MM, MT e TT.

Em adição, a melhora na resposta vasodilatadora induzida pelo treinamento físico não foi diferente entre 💸 os genótipos.

Estes resultados sustentam a afirmação de que uma mesma variante em um único gene tem participação distinta na modulação 💸 de dois fenótipos.

Conforme mencionado anteriormente, genes envolvidos na modulação de fenótipos multigênicos, como os de performance física humana, apresentam de 💸 pequena a moderada participação na regulação dos mesmos, mas, eventualmente, uma única variante genética em um gene específico pode apresentar 💸 grande participação na regulação destes fenótipos.

Durante atividade muscular contrátil, parte do aumento na demanda energética é sustentada por ajustes cardiovasculares.

O 💸 aumento do débito cardíaco somado à vasodilatação muscular garante maior redirecionamento de fluxo sanguíneo para a musculatura esquelética.

A reatividade vascular 💸 é um fenótipo multigênico modulado por forças constritoras e dilatadoras.

Dentre as dilatadoras, o óxido nítrico (NO) sintetizado nos vasos pela 💸 isoforma endotelial da enzima óxido nítrico sintase (eNOS) é reconhecido como uma das mais importantes (figura 1a).

A variante G894T do 💸 gene da eNOS (cromossomo 7q36) resulta na transição do aminoácido glutamato (Glu) por aspartato (Asp) na posição 298 (Glu298Asp) da 💸 sequência polipeptídica da enzima.Dias et al.

(2009)(14) verificaram que indivíduos portadores do genótipo TT (Asp/Asp) apresentam prejudicada vasodilatação muscular.

Análises subsequentes in 💸 vivo comprovaram o fato inédito de que o NO é responsável por aproximadamente 90% da vasodilatação muscular induzida pelo exercício 💸 (figura 1b).

Um exemplo de um único gene que, sinergicamente a outros genes, apresenta grande participação na regulação do fenótipo de 💸 vasodilatação.

Este contexto tornar-se-á importante nas discussões subsequentes relacionadas aos potenciais genes candidatos ao doping genético.

Características inatas e adquiridas

Um "fenômeno" esportivo 💸 é o resultado da adequada exploração do potencial genético, através de estímulos externos como treinamento físico e dieta, somado à 💸 adequada preparação mental.

Os debates relacionados às relativas contribuições das qualidades inatas versus experiências pessoais (Nature versus Nurture) para a determinação 💸 da máxima performance física, pouco acrescentam para o entendimento das particularidades dos atletas de elite.

A errônea tentativa de separação entre 💸 gene e ambiente somada às controversas entre relatos pessoais e argumentos científicos amplifica a problemática.

A edificação de "fenômenos" esportivos depende 💸 da interação entre genes e ambiente e, em adição, dos fatores psicológicos.

A compreensão exata do quanto cada fator contribui para 💸 a expressão do produto final, ou seja, de um "fenômeno" esportivo, é desconhecida.

Interessantemente, variantes genéticas também são encontradas em genes 💸 com potencial em influenciar as conexões neurais, podendo afetar características como humor, percepção de esforço, inteligência emocional, positivismo e agressividade.Lippi 💸 et al.

(15) atentam para o fato de que o sucesso no esporte de alto rendimento depende de atributos como habilidade 💸 no controle das emoções, coesão, maturidade, capacidade de antecipação e tomada de decisão.

Conjuntamente com a motivação e a persistência, estes 💸 atributos estariam ligados à performance mental.

A influência de variantes em genes associados a fenótipos psicológicos vem sendo investigada.

Detalhes relacionados a 💸 este tópico são encontrados em Bryan et al.

(16) e Maliuchenko et al.(17).

O máximo rendimento de atletas de elite é determinado 💸 pela máxima exploração do seu potencial genético, através de estímulos externos, somado à máxima expressão da performance mental.

No entanto, o 💸 quanto cada fator irá contribuir para a edificação de um "fenômeno" esportivo está em parte na dependência da modalidade esportiva.

Modalidades 💸 esportivas distintas exigem de forma diferente dos componentes genético, ambiental e psicológico.

Talvez uma modalidade cíclica (ex.

100m atletismo) possa depender mais 💸 da máxima performance física e menos da coesão e tomada de decisão, quando comparada a uma modalidade acíclica (ex.futebol).

Nesta última, 💸 uma maior performance mental poderia resultar em sucesso até mesmo na ausência de uma performance física excepcional.

Independente deste detalhe, no 💸 mundo do esporte de alto rendimento predominao raciocínio de que o sucesso está na dependência da transposição dos limites fisiológicos, 💸 mesmo que para isso seja necessário o uso de substâncias e métodos não convencionais para a amplificação da performance física 💸 humana.

DOPING

Esforços foram feitos visando a criação de uma organização que pudesse promover, coordenar e monitorar as iniciativas contra o doping 💸 no esporte.

O Código Mundial Anti-Doping (World Anti-Doping Code) foi elaborado e implementado pela Agência Mundial Anti-Doping (WADA - World Anti-Doping 💸 Agency) no sentido de harmonizar as questões políticas e diretrizes do anti-doping para todas as modalidades esportivas e em todos 💸 os países.

Em adição, a WADA responsabiliza-se em emitir, a cada ano, uma lista atualizada dos compostos e procedimentos que caracterizam 💸 o doping.

O doping é definido como o uso ilícito de substâncias e métodos visando a amplificação artificial da performance física 💸 e/ou mental.

A intenção do controle anti-doping é a de zelar pela saúde dos atletas, além de promover igualdade na corrida 💸 pelo único propósito de vencer.

Recentemente, o termo doping genético foi introduzido na lista da WADA (Prohibited List - International Standard) 💸 como sendo um novo método passível de utilização para a modulação da performance física e que, portanto, estaria proibido.

De forma 💸 geral, o doping genético usufrui das avançadas estratégias em tecnologia de transferência de genes, desenvolvida para prevenir e tratar doenças 💸 através da manipulação da expressão de genes específicos.

A WADA define o doping genético como sendo o uso não terapêutico de 💸 células, genes, elementos genéticos ou a modulação da expressão gênica com potencial em aumentar a performance atlética.

As particularidades relacionadas à 💸 utilização das técnicas de terapia gênica para fins de doping serão revisadas no sentido de explicitar o real cenário do 💸 mundo do esporte de alto rendimento em um momento em que a possibilidade de criação de um atleta geneticamente modificado 💸 já é realidade.

Terapia gênica

A terapia gênica é caracterizada pela introdução de um material genético em células no sentido de graduar 💸 a funcionalidade de um gene ou substituir um gene não funcional.

Esta estratégia foi desenvolvida e vem sendo aperfeiçoada com o 💸 propósito de prevenir, tratar ou aliviar os sintomas de doenças hereditárias ou desordens adquiridas.

Basicamente, conhecer a via de sinalização na 💸 qual um gene está envolvido, identificar uma possível mutação neste gene e comprovar a disfunção causada pelo gene mutante são 💸 os passos iniciais que justificam a utilização da técnica.

A terapia gênica pode ser realizada em linhagens de células germinativas ou 💸 somáticas.

A introdução (knock in) ou deleção (knock out) de um gene exógeno em células germinativas resultará na propagação desta modificação 💸 para as novas células originárias.

Já modificações através da introdução de um gene exógeno em células somáticas de um órgão ficariam 💸 restritas às células transfectadas.

No primeiro caso, gerações subsequentes herdariam as alterações genéticas, enquanto que, no caso da transfecção, estas alterações 💸 ficariam restritas ao indivíduo transfectado.

Por motivos técnicos e éticos, a aplicação da terapia gênica em linhagens de células germinativas de 💸 seres humanos não é permitida.

Por outro lado, a terapia gênica em células somáticas representa uma tecnologia promissora para a terapêutica, 💸 mas ainda com poucos resultados positivos em estudos clínicos.

Algumas deficiências relacionadas ao método ainda não foram solucionadas, o que pode 💸 resultar em risco de morte ou complicações oncogênicas, como em casos já relatados na literatura(18,19).

Embora as discussões relacionadas à criação 💸 de atletas perfeitos por manipulação do material genético de células germinativas já circundam o mundo do esporte de alto rendimento, 💸 o doping genético representa as possibilidades de manipulação de genes em linhagens de células somáticas.

Em adição, dentre os possíveis genes 💸 candidatos ao doping nem todos seriam modulados utilizando-se da forma clássica da terapia gênica, que consiste na introdução de um 💸 gene exógeno em células específicas no sentido de obter adequada expressão do mesmo.

Exemplo desta exceção é a miostatina (GDF-8, growth 💸 differenciation factor 8; cromossomo 2q32.

2) que pode beneficiar-se da forma não clássica, na qual, teoricamente, a inibição do gene GDF-8 💸 por meio do silenciamento da expressão proteica deve ser conduzida para produzir o efeito hipertrófico desejado na musculatura esquelética.

A tecnologia 💸 para a produção de proteínas por meio da manipulação de genes já é realidade.

O fato do potencial efeito terapêutico destas 💸 moléculas estar ainda sendo testado em estudos pré-clínicos e clínicos, não exclui a possibilidade de que atletas já estejam fazendo 💸 uso das mesmas com o intuito de amplificar a performance física.

Laboratórios de biologia molecular já utilizam a terapia gênica para 💸 experimentação animal e em estudos clínicos.

A minimização dos riscos relacionados ao método requer ambiente adequado com tecnologia apropriada para a 💸 preparação dos vetores de transdução e controle de segurança e toxicidade por meio de testes laboratoriais.

A permissão para a utilização 💸 da terapia gênica em humanos requer extremo controle e aprovação dos órgãos regulamentadores.

Esta rigorosidade visa reduzir os riscos de morte 💸 e desenvolvimento de doenças associadas ao vetor viral e ao gene exógeno, além de evitar possíveis replicações e recombinações de 💸 vírus competentes(20).

Mil quinhentos e trinta e sete investigações clínicas com terapia gênica para as mais variadas desordens estão sendo conduzidas 💸 em todo o mundo(21).

A falta de total eficácia do método, em consequência do somatório de pequenas deficiências como vida curta 💸 das células transfectadas, toxicidade e ativação da resposta imune e inflamatória ao vetor viral, explicam em parte o fato da 💸 FDA (Food and Drug Administration) não ter aprovado para comercialização, até este momento, nenhum produto proveniente da manipulação de genes.

Embora 💸 o propósito terapêutico das técnicas de terapia gênica pareça agradar aqueles empenhados com os avanços nos processos de regeneração de 💸 tecidos lesados, a principal aplicação para o esporte de alto rendimento está mesmo sustentada no doping genético.

A diferença entre o 💸 uso da manipulação de genes visando terapêutica ou doping parece estar no fato de que o segundo, por natureza, não 💸 requer permissão, e a segurança não é uma real preocupação.

Desenvolvido para investigações terapêuticas, o Repoxygen é uma vetor carregado com 💸 o gene da eritropoietina (EPO) e controlado por um elemento responsivo à hipóxia (HRE - hipoxia-responsive element).

Rumores indicam que o 💸 Repoxygen já está em circulação no "mercado negro" e sendo utilizado para fins de amplificação artificial da performance física humana(22).

Estudos 💸 de Lasne et al.

(23) indicam a possibilidade de detecção do doping com o gene da EPO.

No entanto, até o momento, 💸 nenhum teste anti-doping foi implementado pela WADA, o que resulta na falta de evidências caso este doping genético já esteja 💸 realmente sendo utilizado.

Sistemas fisiológicos e genes candidatos ao doping

A musculatura esquelética parece ser o principal alvo para a terapia gênica 💸 e, consequentemente, o doping genético.

Além do estado pós-mitótico das células, o que garante maior período de expressão do gene exógeno(24), 💸 o tecido muscular é de fácil acessibilidade e bastante vascularizado(20).

Um músculo esquelético transfectado com determinado gene pode resultar em efeito 💸 direto ou indireto sobre a performance física humana.

Isso equivale dizer que, se o gene de interesse resultar em hipertrofia ou 💸 modulação da tipagem de fibras, o efeito é direto.

Por outro lado, o músculo esquelético pode ser transfectado com o gene 💸 da EPO, exercendo efeito indireto sobre a performance física.

Neste caso, o maquinário das células musculares é apenas utilizado para transcrição 💸 do gene e tradução da proteína EPO, um hormônio com a função endócrina principal de induzir eritropoiese na medula óssea.

De 💸 forma geral, o doping genético permitiria ao atleta arquitetar os sistemas fisiológicos utilizando-se dos métodos direto e indireto para a 💸 modulação dos fenótipos musculoesquelético, cardiovascular, respiratório e sanguíneo.

A especificidade da modalidade esportiva na qual o atleta está inserido direciona o 💸 interesse pela amplificação da força e/ou potência ou resistência.

Posteriormente, o gene com potencial em desencadear tal resposta seria determinado.

Conforme mencionado 💸 anteriormente, aproximadamente 200 variantes em genes específicos foram identificadas até o momento e mostraram influenciar a performance física humana e 💸 a boa forma relacionada à saúde(5).

Esses genes são indicativos dos quais poderiam ser transfectados ou bloqueados no genoma humano, visando 💸 a amplificação da performance física (figura 2).

Como a performance física é controlada por um conjunto de genes, aqueles com maior 💸 percentual de participação na modulação de um determinado fenótipo seriam os alvos candidatos ao doping.

Basicamente, a amplificação das capacidades físicas 💸 força/potência ou resistência, além dos limites fisiológicos, pode ser alcançada com a modulação dos genes: eritropoietina (EPO; cromossomo 7q22), enzima 💸 conversora de angiotensina (ACE; cromossomo 17q23.

3), receptor ativado por proliferador de peroxissomo beta/delta (PPAR-β /δ; cromossomo 6p21.2-21.

1), coativadores transcricionais PGC-1α 💸 (PPARGC1A, cromossomo 4p15.

1) e -1β (PPARGC1B, cromossomo 5q33.

1), α -actinina 3 (ACTN3; cromossomo 11q13.

1), fator de crescimento endotelial vascular (VEGF, 💸 cromossomo 6p12), fator de crescimento de fibroblasto (FGF, cromossomo 11q13.

3), fator de crescimento de hepatócito (HGF; cromossomo 7q21.

1), fator induzido 💸 por hipóxia 1α (HIF-1α ; cromossomo 14q21-q24), fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF1A; cromossomo 12q22-q23), interleucina 3 (IL3; 💸 cromossomo 5q31.

1), miostatina (GDF8; cromossomo 2q32.

2), folistatina (FST; cromossomo 5q11.

2) hormônio do crescimento 1 (GH1; cromossomo 17q24.

2) e fosfoenolpiruvato carboxiquinase 💸 (PEPCK-C; cromossomo 20q13.31).

Genes com potencial em reduzir dor e processos inflamatórios causados por lesão e repetidos traumas também são alvos 💸 candidatos ao doping(20).

Animais versus atletas geneticamente modificados

Conforme mencionado anteriormente, as técnicas de terapia gênica ainda se deparam com problemas que 💸 inviabilizam baixar betano atualizado liberação.

A maioria dos resultados terapêuticos promissores com potencial em resultar em amplificação artificial da performance física humana são 💸 provenientes de estudos pré-clínicos.

Em adição, os resultados expressivos são, em grande parte, provenientes de estudos com modelos de animais transgênicos 💸 para doenças humanas.

Não se pode esperar que modificações em células germinativas produzam resultados equivalentes aos verificados quando as modificações são 💸 realizadas em células somáticas.

É improvável que a transfecção de um gene in vivo atinja todas as células somáticas de um 💸 tecido alvo.

A transfecção do gene IGF por vetor viral em músculo esquelético de rato(25) pode não desencadear o mesmo grau 💸 de hipertrofia quando comparado a um animal transgênico para o gene IGF(26).

Além disso, na transfecção por vetor viral, a resposta 💸 hipertrófica ocorreria apenas no local da aplicação e nas células transfectadas.

Estes resultados com animais sugerem o uso do gene IGF 💸 como uma possível estratégia terapêutica em doenças relacionadas às disfunções musculares.

Se os possíveis benefícios para pacientes com doenças musculares seriam 💸 reproduzíveis em indivíduos saudáveis e atletas, esta questão é desconhecida.

Nenhum estudo clínico com terapia gênica com o gene IGF está 💸 sendo realizado neste momento(21).

No entanto, o potencial do gene IGF em causar hipertrofia pode resultar em ganho extra de força/potência 💸 para atletas.

A introdução em um atleta de um seguimento de DNA contendo gene que possa, quem sabe, duplicar a produção 💸 de uma proteína de interesse ou material genético que possa silenciar a produção de outra proteína, caracteriza o doping genético.

Além 💸 dos riscos intrínsecos do procedimento de terapia gênica para fins de doping, não existe comprovação de que este seja eficaz 💸 em produzir o efeito fisiológico desejado.

A EPO, excretada principalmente pelo fígado, estimula a eritropoiese sustentando a manutenção dos valores fisiológicos 💸 de hemoglobina e hematócrito.

A transfecção do gene da EPO para a musculatura esquelética de macacos aumentou em 75% o hematócrito(27).

Embora 💸 o estudo tenha comprovado a eficiência da transfecção do gene da EPO em animais de médio porte, os autores atentam 💸 para o fato de que estes resultados apenas facilitam o início das investigações em estudos com humanos.

Uma vez que a 💸 aquisição da máxima performance física é em parte dependente do fornecimento de oxigênio para a musculatura esquelética, por meio da 💸 capacidade de transporte no sangue, hematócrito e hemoglobina elevados poderiam amplificar o desempenho principalmente em provas de resistência.

No entanto, esta 💸 elevação, somada à desidratação associada ao exercício físico, aumenta a viscosidade do sangue.

Além de causar sobrecarga de trabalho cardiovascular, esta 💸 viscosidade aumentada pode resultar em bloqueio da microcirculação seguido de morte.

Receptores ativados por proliferador de peroxissomo (PPAR) são receptores nucleares 💸 envolvidos no controle da plasticidade da musculatura esquelética.

A isoforma PPAR-β /δ está envolvida com a modulação da tipagem de fibras 💸 musculares e com o estímulo da biogênese mitocondrial.

Em adição, o PPAR β /δ modula a expressão de genes envolvidos na 💸 síntese de enzimas reguladoras da captação e oxidação de ácidos graxos e de genes envolvidos na síntese das isoformas proteicas 💸 sarcoméricas, específicas das fibras de lenta contração.

Animais transgênicos para o gene PPAR-δ apresentam amplificação da capacidade de resistência, com aumento 💸 de 67% e 92% no tempo de exercício e distância percorrida, respectivamente(28).Lunde et al.

(29) confirmaram o fato de que a 💸 tipagem de fibras musculares é modulada no sentido IIb IIa I, até mesmo com a transfecção do gene PPAR-δ em 💸 células somáticas.

Estes resultados, provenientes de modelos animais, demonstram que fadiga e resistência podem ser moduladas por manipulação genética em fibras 💸 musculares adultas e em estado pós-mitótico, sugerindo que o uso do gene PPAR por atletas possa amplificar a performance física 💸 em provas de resistência, por aumentar a proporção de fibras musculares do tipo I.

O fator 8 de crescimento e diferenciação 💸 (miostatina), diferentemente do IGF e GH, limita o crescimento da musculatura esquelética e parece exercer duas funções distintas: 1) controlar 💸 o número de miofibras do músculo em desenvolvimento na fase pré-natal; e 2) regular o processo hipertrófico em células pós-mitóticas(30).

Animais 💸 knockout para o gene GDF-8, apresentam volume de massa muscular aproximadamente duas vezes maior, em comparação aos animais controle(31).

Este aumento 💸 parece resultar da combinação entre hipertrofia e hiperplasia das células musculares.

Em um outro estudo, animais knockout para o gene GDF-8 💸 e knockin para o gene da folistatina apresentaram volume de massa muscular aproximadamente quatro vezes maior, em comparação aos animais 💸 controle(32).

A folistatina é um antagonista da miostatina e neste estudo comprovou modular o volume de massa muscular também por vias 💸 que não a da inibição da miostatina.

Conforme mencionado anteriormente, uma forma não clássica de terapia gênica para o GDF-8 seria 💸 com o uso do RNA de interferência (RNAi), um mecanismo que inibe a expressão do gene no estágio em que 💸 ocorreria a tradução do RNAm na sequência polipeptídica.

Até o momento, resultados semelhantes aos verificados em modelos animais não foram reproduzidos 💸 em investigações com humanos.

No entanto, os estudos apresentados sugerem que a inibição da miostatina e/ou transfecção com o gene da 💸 folistatina possa resultar em aumento de performance física para atletas engajados em modalidades que exigem força/potência muscular.

As entrelinhas da genética, 💸 performance física humana e doping genético

A complexidade dos mecanismos celulares e das interações moleculares não permite que o raciocínio sobre 💸 a genética seja "linear".

Imaginemos que a natureza contrariasse as estatísticas e trouxesse ao mundo um único indivíduo que, já na 💸 fase adulta, descobrisse possuir os genótipos de preferência para os 23 genes, ou seja, ser o portador do "ótimo perfil 💸 poligênico para resistência".

Teoricamente, a exposição deste indivíduo à rotina de atletas maratonistas iria, em pouco tempo, resultar no desenvolvimento de 💸 um "fenômeno" das provas de longa duração.

Surpreendentemente, este raciocínio poderia não corresponder à realidade.

A complexa interação entre gene e ambiente, 💸 somada a detalhes observacionais referentes ao histórico de vida de atletas de elite, sustentam a hipótese de que a máxima 💸 contribuição de uma genética extremamente favorável estaria na dependência do tempo de exposição destes genes ao estímulo do treinamento.

Simplificadamente, isso 💸 equivale dizer que o potencial de resposta dos genes na fase adulta está em parte na dependência do grau da 💸 "agressividade" com que estes genes foram estimulados desde a infância.

O doping com a transfecção do gene da EPO é pensado 💸 no sentido de aumentar a concentração das hemácias e, consequentemente, a capacidade de transporte de oxigênio no sangue.

Semelhante a um 💸 quadro de policitemia, esta conduta causa sobrecarga de trabalho para o sistema cardiovascular, além de aumentar o risco de morte.

Em 💸 adição, a diminuição do volume plasmático, como consequência da perda hídrica durante o exercício físico, aumenta ainda mais a viscosidade 💸 do sangue.

Uma fadiga central poderia aparecer precocemente como resultado da sobrecarga de trabalho cardíaco.

Se o benefício resultante do aumento da 💸 captação de oxigênio pelos tecidos periféricos superasse o desgaste cardiovascular causado pela densidade aumentada do sangue, seria razoável acreditar que 💸 o gene da EPO poderia resultar em aumento de performance física.

No entanto, até o momento não existe comprovação para tal 💸 fato.

Alternativamente, um maior fornecimento de oxigênio para o músculo em exercício poderia ser conseguido através do aumento do fluxo sanguíneo 💸 local.

Uma vez que o NO é responsável por aproximadamente 90% da capacidade de vasodilatação muscular em resposta ao exercício, o 💸 gene da eNOS seria um candidato ao doping genético.

A transfecção com o gene da eNOS para a musculatura esquelética de 💸 membros inferiores de atletas de resistência poderia aumentar ainda mais a síntese do NO durante a prova, resultando em, quem 💸 sabe, duplicação da vasodilatação.

No entanto, queda na pressão de perfusão tecidual e na pressão arterial seriam os possíveis efeitos colaterais 💸 causados pelo excesso de resposta vasodilatadora.

No caso do uso da terapia gênica para fins terapêuticos, a preocupação com o efeito 💸 fisiológico causado pela transfecção parece não ser relevante a partir do momento em que o gene exógeno teria a função 💸 de normalizar a concentração de uma proteína, enzima ou hormônio.

Diferente do doping genético, na qual a intenção é elevar a 💸 concentração da proteína, enzima ou hormônio para valores acima das consideradas fisiológicas.

Neste caso, os possíveis efeitos alcançados na amplificação da 💸 performance física sempre estarão acompanhados de riscos iminentes para a integridade fisiológica do atleta.

CONCLUSÃO

Os avanços da genômica funcional vêm comprovar 💸 o que há tempos eram apenas suspeitas.

A excelência no esporte de alto rendimento, dependente em parte da máxima performance física, 💸 está sob o controle de genes.

Embora o rastreamento dos genes moduladores dos complexos fenótipos de performance física esteja em andamento, 💸 já é possível compreender como variantes em genes específicos modulam as adaptações ao treinamento físico, sustentando as hipóteses do porquê 💸 aqueles indivíduos mais responsivos se tornam os "fenômenos" do esporte.

A justificativa para a discussão isolada sobre o componente genético do 💸 atleta de alto rendimento sustenta-se na dificuldade de se tratar, ao mesmo tempo, de todos os tópicos que modulam estes 💸 complexos fenótipos.

Parece ter ficado claro no discorrer desta revisão que a excelência é consequência do somatório da máxima performance física 💸 com a máxima performance mental.

Atletas nascem como pessoas comuns e, se estimulados, são naturalmente selecionados para expressar baixar betano atualizado máxima performance 💸 física em modalidades específicas.

De forma geral, aqueles portadores de variantes genéticas com potencial influência na capacidade de força/ potência, pouco 💸 ou nenhuma chance teriam de se destacar em modalidades que exigem da capacidade de resistência.

Embora a ciência venha confirmando o 💸 fato de que atletas de elite são o resultado de raras combinações genotípicas, o mundo do esporte ainda conta com 💸 o uso ilícito de substâncias e métodos com potencial em amplificar de forma artificial a performance física, além dos limites 💸 impostos pela genética.

Em se tratando de doping genético, o grosso raciocínio de que dois genes produzem o dobro do resultado, 💸 justificaria a desenfreada busca pelo método.

A tecnologia para a manipulação de genes está disponível e a utilização do doping genético 💸 visando a criação de atletas geneticamente modificados já é realidade.

Laboratórios de biologia molecular, legalizados ou clandestinos, que estejam compactuando com 💸 o doping genético, podem estar utilizando-o mesmo sem a garantia de segurança e de resultados positivos para a amplificação da 💸 performance física humana.

A falta de casos comprovados de atletas geneticamente modificados não exclui a possibilidade de que estes atletas já 💸 estejam sendo "produzidos" em laboratório, uma vez que a WADA não implementou, até o momento, testes para o anti-doping genético.

Em 💸 adição, estes atletas geneticamente modificados não necessariamente estariam expressando performance física superior àquela limite, determinada naturalmente por baixar betano atualizado combinação genotípica.

Todos 💸 os efeitos desejados de amplificação da performance física em humanos com o uso da manipulação de genes são baseados em 💸 resultados provenientes de estudos com modelos animais ou investigações clínicas.

Se estes mesmos resultados seriam replicáveis em indivíduos saudáveis e atletas, 💸 esta questão é desconhecida.

Observe que no tópico anterior "Animais versus atletas geneticamente modificados" as evidências são provenientes de estudos com 💸 modelos animais, o que permite apenas "sugerir" que tais efeitos poderiam ser alcançados em atletas.

Para o nosso conhecimento, as técnicas 💸 estão disponíveis e atletas geneticamente modificados podem estar circulando pelas arenas de competição.

No entanto, não se sabe se esses atletas 💸 estariam se beneficiando do doping genético.

Não existe comprovação de que os genes candidatos ao doping resultem em real amplificação da 💸 performance física em atletas de elite.

As complexas evidências científicas somadas às inúmeras hipóteses geradas não são de fácil interpretação.

Os promissores 💸 resultados de amplificação da performance física em modelos animais têm chamado a atenção daqueles envolvidos e interessados no esporte de 💸 alto rendimento.

Além de conceitos errôneos, hipóteses e teorias estão sendo propagadas como absolutas verdades.

De forma demasiada, as mesmas crenças propagadas 💸 para o doping convencional estão sendo reproduzidas com o doping genético.

Fere os princípios éticos a tentativa de investigação do uso 💸 da terapia gênica em atletas, com a intenção de comprovar aquelas hipóteses geradas.

Mesmo considerando que poucas são as "certezas"relacionadas ao 💸 contexto da genética, performance física humana e doping genético, os conceitos do senso comum não devem sobrepor-se às reais evidências 💸 científicas.

Todos os autores declararam não haver qualquer potencial conflito de interesses referente a este artigo.

Genótipo e Fenótipo - Genótipo é 💸 a constituição genética de um indivíduo, determinada pelo par de genes alelos, um recebido do pai e outro da mãe.

O 💸 fenótipo é a característica observável ao nível bioquímico, fisiológico ou morfológico, determinado pela interação entre os genes e o meio 💸 ambiente.

Variante Genética - Alteração na sequência de nucleotídeos de um alelo.

Pode ser referida com polimorfismo genético quando a frequência do 💸 genótipo mais raro em uma população é superior a 1%.

Genômica Funcional - Estudo das respostas fisiológicas com base na análise 💸 de genes.

SNP - Troca de um único nucleotídeo na sequência de bases de um gene.

Homozigoto e Heterozigoto - Homozigose refere-se 💸 a dois alelos de um mesmo gene com sequências de nucleotídeos idênticas.

Heterozigose refere-se a dois alelos de um mesmo gene 💸 com sequências de nucleotídeos diferentes.

PLEIOTROPISMO - termo designado à caracterização de um único gene envolvido na modulação de mais de 💸 um fenótipo.

CÉLULAS GERMINATIVAS E CÉLULAS SOMÁTICAS - Células germinativas ou reprodutivas possuem (n = haploides; 23 cromossomos) e são representadas 💸 por oócito e espermatozoides, em humanos e animais.

Células somáticas (2n = diploides; 2x23 cromossomos) são todas as células, excluindo as 💸 destinadas à formação de gametas (n).

TRANSFECÇÃO - Transferência de um gene exógeno para células somáticas.

PRÉ-CLÍNICO E CLÍNICO - As investigações 💸 em terapia gênica se dividem em: pré-clínico, fase na qual os testes são realizados utilizando-se de animais de laboratório; e 💸 clínico, fase na qual os testes são conduzidos em humanos.

VETOR DE TRANSDUÇÃO - O vetor que conduzirá o gene exógeno 💸 ao tecido alvo é, normalmente, um vírus.

A utilização de vírus para a transdução é um dos métodos utilizados para a 💸 transferência de genes.

PÓS-MITÓTICO - Células somáticas não mais em divisão celular.

TRANSGÊNICOS - Animais geneticamente modificados e que transmitem as modificações 💸 do genoma para gerações subsequentes.

POLICITEMIA - Aumento do hematócrito.

Pacientes com Chuvash Policitemia apresentam mutação no gene VHL, envolvido na regulação 💸 da transcrição do gene da EPO.

I refer to all the days as "Bonus Days." Now that I am in my golden years I refer to them as "Double Bonus Days!"